Húsz, örökletesen magas kockázatú ember kapta meg azt a kísérleti vakcinát, amelynek célja, hogy még a daganat kialakulása előtt megtanítsa az immunrendszert a veszélyes sejtek felismerésére. Az mKRAS-VAX az első klinikai vizsgálatban a résztvevők 90 százalékánál jelentős immunválaszt váltott ki, a vakcinázással összefüggő mellékhatások pedig enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
Az eredmények ígéretesek, de még nem bizonyítják, hogy az oltás valóban megelőzi a hasnyálmirigyrákot. Az 1. fázisú vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság és az immunválasz értékelése volt, mindössze húsz résztvevővel és viszonylag rövid követési idővel.
A Johns Hopkins Kimmel Rákközpont és a Skip Viragh Hasnyálmirigyrák-központ kutatóinak eredményeit a Cancer Discovery folyóirat közölte.
A vakcina a KRAS-mutációt hordozó sejteket célozza
A hasnyálmirigy-ductalis adenokarcinóma gyakran hosszú évek alatt fejlődik ki rákot megelőző elváltozásokból, köztük hasnyálmirigy-cisztákból. Ez az időszak lehetőséget teremthet arra, hogy az orvosok még a rosszindulatú daganat kialakulása előtt beavatkozzanak.
A hasnyálmirigyrákok többségében és a rákmegelőző elváltozások jelentős részében megtalálhatók a KRAS gén mutációi. Ezek a genetikai eltérések fontos szerepet játszanak a daganatos folyamat elindításában és fenntartásában.
Az mKRAS-VAX egy peptidalapú vakcina, amely a hasnyálmirigyrákban leggyakrabban előforduló hat KRAS-mutációt veszi célba. Az oltás arra próbálja ösztönözni az immunrendszert, hogy felismerje és elpusztítsa a mutációkat hordozó sejteket, mielőtt azok rosszindulatú daganattá fejlődnének.
A kutatók szerint ez lehet az első, embereken szerzett bizonyíték arra, hogy egy KRAS-mutációkat célzó oltás biztonságosan képes hosszabb ideig fennmaradó immunválaszt kiváltani olyan személyeknél, akik fokozott hasnyálmirigyrák-kockázattal élnek.
Négy adag vakcinát kaptak a résztvevők
A vizsgálatba húsz olyan embert vontak be, akiknél örökletes hajlam állt fenn a hasnyálmirigyrák kialakulására, a képalkotó vizsgálatok pedig valamilyen hasnyálmirigy-rendellenességet is kimutattak.
A résztvevők 2022 áprilisa és 2026 februárja között kapták meg a kísérleti vakcinát. Összesen négy adagot adtak be nekik tizenhárom hét alatt. A kutatók vérvizsgálatokkal és későbbi ellenőrzésekkel figyelték a biztonságosságot, a mellékhatásokat, valamint az immunrendszer reakcióját.
A vizsgálat során az mKRAS-VAX „a résztvevők 90%-ánál stimulálta a Kras-specifikus T-sejt-válaszokat”. A húsz önkéntes közül tizennyolcnál alakult ki jelentős immunreakció.
A mutáns KRAS-fehérjékre reagáló T-sejtek mennyisége mediánérték szerint 18,2-szeresére emelkedett. Ez arra utal, hogy az oltás aktiválta azokat az immunsejteket, amelyek képesek felismerni a KRAS-mutációt hordozó sejteket.
Két évvel később is kimutatható volt az immunválasz
A további vizsgálatok alapján az oltás CD4-pozitív és CD8-pozitív T-sejtes választ egyaránt kiváltott. Memória-T-sejtek is kialakultak, amelyek feladata, hogy hosszabb időn keresztül megőrizzék a célpont felismerésének képességét.
A vakcina hatására létrejött, mutáns KRAS-fehérjére specifikus T-sejt-klónok az oltást követően akár két évig kimutathatók maradtak.
A 16,5 hónapos medián követési idő alatt egyik résztvevőnél sem diagnosztizáltak hasnyálmirigyrákot. Magas kockázatú, sebészi eltávolítást igénylő hasnyálmirigy-elváltozás sem alakult ki náluk.
Ez az eredmény önmagában nem bizonyítja a vakcina daganatmegelőző hatását. A résztvevők száma alacsony volt, a hasnyálmirigyrák pedig hosszú idő alatt kialakuló betegség, ezért jóval nagyobb és hosszabb vizsgálatokra lesz szükség.
Enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatásokat jelentettek
A kutatók biztonságosnak ítélték a kísérleti vakcinát az 1. fázisú vizsgálat keretei között. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket enyhe vagy közepesen súlyos kategóriába sorolták.
A leggyakoribb mellékhatások az injekció beadási helyén kialakuló reakciók, a fáradtság, a hidegrázás és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek kezelés nélkül megszűntek.
Súlyos, közvetlenül a vakcinához köthető mellékhatásról nem számoltak be.
Néhány hasnyálmirigy-ciszta visszafejlődött
Azoknál a résztvevőknél, akiknek későbbi képalkotó eredményei is rendelkezésre álltak, a kutatók feltáró jelleggel megvizsgálták a hasnyálmirigy-ciszták változását.
Öt résztvevőnél a kis ciszták radiológiai értelemben teljesen eltűntek. Három másik személynél részleges visszafejlődést figyeltek meg, a fennmaradó elváltozások pedig stabilak maradtak.
A kutatók külön hangsúlyozták, hogy ezekből az adatokból még nem lehet megállapítani, hogy a változásokat valóban a vakcina idézte-e elő.
A vizsgálatot „elsősorban a biztonságosság és az immunválaszok értékelésére tervezték, nem pedig annak megállapítására, hogy a vakcina megelőzi-e a hasnyálmirigyrákot”.
A szerzők szerint „a kis mintanagyság és a viszonylag rövid megfigyelési időszak korlátozza a klinikai hatékonyságra vonatkozó következtetéseket”.
Elizabeth Jaffee szerint ez még csak a kezdet
Elizabeth Jaffee, a Johns Hopkins Kimmel Rákközpont helyettes igazgatója és a tanulmány egyik vezető szerzője szerint az eredmények azt jelzik, hogy a vakcina képes mozgósítani az immunrendszert.
„Ez még csak a kezdet, de az eredmények arra utalnak, hogy az immunrendszer aktiválódik” – mondta.
A kutató szerint a vizsgálat egy korábban kevéssé kutatott irányt nyitott meg: a daganat kezelése helyett annak megakadályozását azoknál, akiknél örökletes vagy más ismert tényezők miatt magas a kockázat.
„Még sok munkánk van, de ez egy jó kezdet a megelőzés terén, egy olyan cél, amelyre korábban senki sem gondolt” – fogalmazott.
„Az a lehetőség, hogy a kockázatnak kitett személyeket korai stádiumban beoltjuk, hogy megpróbáljuk megelőzni a rák jövőbeli kialakulását, jelentős lehetőséget jelent” – tette hozzá.
Egy korábbi vizsgálat indította el a megelőző programot
A KRAS-mutációkat célzó vakcinát 2020-ban már kipróbálták olyan hasnyálmirigyrákos betegeknél, akik műtéten estek át, és akiknél magas volt a daganat kiújulásának kockázata.
A Nature Communications folyóiratban megjelent tanulmány szerint azok a betegek, akiknél az oltás erőteljes immunválaszt váltott ki, legalább öt évig betegségmentesek maradtak. Ez ösztönözte a kutatókat arra, hogy a vakcinát már a daganat kialakulása előtt, magas kockázatú személyeknél is megvizsgálják.
Neeha Zaidi, a Johns Hopkins onkológiai társprofesszora és a tanulmány társszerzője így magyarázta a döntést:
„Úgy gondoltuk, hogy ha rákos betegeknél immunválaszt tudunk megfigyelni, akkor a vakcina még hatékonyabban működhet azoknál a személyeknél, akiknél a családi anamnézis, egy genetikai változás vagy egy hasnyálmirigy-ciszta miatt fokozott a kockázat”.
Michael Goggins, a hasnyálmirigyrák korai felismerésével foglalkozó laboratórium igazgatója szerint az eredmények indokolják a megközelítés további klinikai vizsgálatát.
„A tanulmány eredményei alátámasztják azt az elvet, hogy a KRAS-gén mutációja elleni vakcinázás tartós immunválaszokat válthat ki az örökletes hasnyálmirigyrák-kockázatú személyeknél, és alátámasztják e megközelítés további klinikai tesztelését” – mondta.
Újabb vizsgálat indul a magas kockázatú cisztáknál
A kutatók további klinikai vizsgálatot indítottak olyan betegekkel, akik magas kockázatú hasnyálmirigy-ciszták miatt sebészi beavatkozás előtt állnak.
A vizsgálat lehetővé teszi, hogy közvetlenül elemezzék a műtéttel eltávolított szöveteket. Így megfigyelhetővé válhat, hogyan hatnak a vakcina által aktivált immunsejtek a rákot megelőző hasnyálmirigy-elváltozásokra.
A tanulmányhoz kapcsolódó érdekeltségeket is nyilvánosságra hozták. Elizabeth Jaffee, Neeha Zaidi, Amanda L. Huff és Mark Yarchoan az Adventris Pharmaceuticals alapítói és részvényesei. Jaffee és Zaidi tanácsadóként is dolgozik a vállalatnak, Yarchoan pedig annak orvosi igazgatója.
Az Adventris Pharmaceuticals a Johns Hopkins Egyetemtől licencelte a kutatásban bemutatott technológiát. A megállapodás alapján Huff, Jaffee, Yarchoan, Zaidi és az egyetem jogdíjra jogosult. A Johns Hopkins Egyetem a megállapodást saját összeférhetetlenségi szabályainak megfelelően felülvizsgálta és jóváhagyta.
